功能性消化不良的内科药物治疗分析
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刘春华1由 分享
【摘要】目前对功能性消化不良的药物治疗尚无特异性，疗效的个体差异较大。功能性消化不良的治疗应以患者病理生理改变为依据，遵循个体化用药治疗原则。促动力药和酸抑制剂仍是目前经验治疗的主要药物，精神心理治疗、生活方式、饮食习惯等的调整也起着不可忽视的作用。
【关键词】功能性消化不良 药物 治疗
【Abstract】The present functional indigestion of the drug to treat the curative effect of no specificity，individual difference is bigger. Functional indigestion treatment should be taking patients pathophysiological change as the basis，follow the individualized medicine principle. Promote dynamic medicine and acid inhibitors is still the main drug treatment at present experience，mental treatment，lifestyle，dietary habits，etc adjustment also plays an important role.
【Key words】Functional indigestion Drugs Treatment
1 促动力药
1.1 多巴胺受体拮抗剂 根据对腺苷酸环化酶(CA)作用的不同，多巴胺受体可分为D1(包括D1和D5亚型)和D2(包括D2、D3和D4亚型)家族。D1家族对CA起兴奋作用；D2则反之。阻断D2受体的兴奋可以发挥促胃肠动力作用，其机制可能与增加突触前后膜乙酰胆碱的释放或(和)直接通过cAMP-蛋白激酶途径影响胃肠道平滑肌细胞膜上离子通道的状态等有关。多巴胺受体拮抗剂主要有甲氧氯普胺、多潘立酮、左舒必利、伊托必利等。甲氧氯普胺因其锥体外系不良反应，不适合长期使用而限制了其在功能性消化不良治疗中的应用。
1.1.1 多潘立酮 为选择性D2受体拮抗药，能增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，促进胃排空，并能使胃肠壁张力恢复正常。一项Meta分析显示多潘立酮能改善功能性消化不良患者上腹不适、早饱、腹胀等症状，明显优于安慰剂。尽管其治疗功能性消化不良的疗效是肯定的，但个体差异性较大。
1.1.2 左舒必利 不仅能选择性地作用于胃肠粘膜下和肌间神经丛的D2受体，而且具有抗抑郁、镇静及止吐作用。Tonini等对豚鼠的研究发现左舒必利还有中等的5-HT4受体激动作用。Distrutti等用口服左舒必利4周的方法，观察了16例有上腹胀的功能性消化不良患者和8名健康对照者，发现左舒必利能显著改善功能性消化不良患者的症状及降低痛阈，且这些作用只对功能性消化不良患者有效，对健康志愿者并无作用。Mansi等对30例功能性消化不良患者和胃轻瘫患者作了一项双盲交叉对比试验，发现左舒必利(25mg3次/d)与西沙比利在缩短胃排空时间上无显著性差异，但在改善患者日常生活和恶心、呕吐、餐后饱胀等自觉症状方面要优于西沙比利(P<0.01)，这可能与其降低内脏敏感性有关。
1.2 5-HT4受体激动剂 5-HT4可刺激肠壁肌间神经丛内的运动神经元引起降钙素基因相关肽、P物质、乙酰胆碱等的释放，从而促进胃肠蠕动，降低内脏痛阈。5-HT4受体激动剂主要有西沙比利、莫沙比利、替加色罗、Prucalopride等。很多研究(包括一项Meta分析)均支持西沙比利类药物对功能性消化不良(特别是动力障碍型)有效，但个体疗效差异较大。Rodriguez等使用食管气囊扩张的方法作了一项交叉对比研究，显示服用替加色罗(6mg2次/d)能显著提高食管对机械刺激的痛阈。这一作用也许可用于改善功能性消化不良患者进餐后食物机械刺激引起的不适症状。
1.3 胃动素受体激动剂 胃动素是由胃肠道M细胞分泌的一种由22个氨基酸残基组成的多肽，其受体主要分布于胃窦的神经组织内(N型)和十二指肠平滑肌组织内(M型)。胃动素既可直接作用于M型受体促使平滑肌收缩，又可作用于神经元上的N型受体、胆碱能和5-HT3受体，激发乙酰胆碱释放，促使细胞外钙离子内流而使平滑肌收缩，调节胃肠移行性复合运动Ⅲ项(MMCⅢ)收缩。红霉素在分子结构上与胃动素有显著差异，但在电荷分布的空间结构上完全一样，因而具有胃动素的作用，其衍生物如ABT-229、EM574、EM523等具有更强的胃动素受体激动作用，且无抗菌活性。理论上这些药物可以通过促胃肠动力作用而改善功能性消化不良患者的症状，但临床研究并未得出满意的结果。Tack等采用视觉模拟评分法评价疗效，发现ABT-229在缓解上腹不适症状方面反不如安慰剂。Arts等对存在胃排空障碍的功能性消化不良患者的研究也显示红霉素虽能促进胃排空，但并不改善进食后引起的症状。
值得思考的是，除胃动素受体激动剂外，上述促动力药都有一定的影响内脏感觉的作用，尽管有研究表明20%～50%的功能性消化不良患者存在胃排空延迟，但单纯促动力(如胃动素受体激动剂)似乎并不能改善功能性消化不良的症状，降低内脏感觉、协调运动(而非单纯“促”动力)也许起着不可忽视的作用。
2 调整内脏感觉药
2.1 5-HT1B/D受体激动剂 5-HT1B/D受体为突触前G蛋白偶联受体，通过激活CA产生效应。其激动剂的代表主要有舒马曲坦、GR127935、CP93129、SB224289等。舒马曲坦可兴奋外周和中枢的5-HT1B/D受体，促使非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经递质(主要是NO)的释放，而增加食管的敏感性，降低食管的顺应性，并能使胃底、胃窦和幽门平滑肌松弛，改善餐后胃的容受性，抑制餐后胃动力。Lee等对有胃扩张高敏感性功能性消化不良患者作了一项研究，发现舒马曲坦(6mg，皮下注射)能较安慰剂显著提高球囊扩张引起初始感觉和不适感觉的阈值，并能显著改善进食引起的餐后饱胀、恶心和嗳气症状。但皮下注射不适合功能性消化不良的长期治疗。
2.2 5-HT3受体拮抗剂 5-HT3受体存在于肠神经元中，主要通过释放局部的5-HT增加神经介导的运动和分泌，以及引起内脏痛觉刺激。5-HT3受体拮抗剂能减少肠外神经元释放神经信号。抗肠道伤害感觉，发挥“肠道神经调节剂”的作用。
其代表药物包括Alosetron、蒽丹西酮、格尼西酮、dolasetron、cilansetron等。一项安慰剂对照随机试验表明Alosetron(0.5mg2次/d和1.0mg2次/d)能较安慰剂显著改善功能性消化不良患者的早饱、餐后饱胀症状，对上腹痛、上腹胀也有充分的疗效。虽然该药曾因为可引起缺血性结肠炎退出市场销售，但最近又被限制用于常规治疗无效的女性腹泻型肠易激综合征患者。
2.3 κ-阿片受体激动剂 κ-阿片受体是一种由380个氨基酸组成的G蛋白偶联受体家族成员。阿片受体的激活可以抑制躯体和内脏感觉。目前认为κ-阿片受体存在于迷走和非迷走通路中，其激活可以减少细胞钙流，增加伤害性感觉的阈值和降低神经兴奋性。早在1997年，一项多中心、随机临床研究就显示κ-阿片受体激动剂Fedotozine(30mg3次/d)能较安慰剂显著改善功能性消化不良患者的上腹痛(P=0.004)、恶心(P=0.01)、餐后饱胀(P=0.052)等症状。最近的研究发现口服κ-阿片受体激动剂Asimadoline可以不通过影响胃体积而降低健康者的餐后饱胀感。
3 酸抑制剂
功能性消化不良患者是否存在高胃酸分泌状态尚有争议，但酸抑制剂在功能性消化不良的经验性治疗中起着重要的作用。最近有研究显示功能性消化不良患者存在十二指肠对酸的高敏感性，也许可从一个方面解释酸抑制剂的疗效。Talley等的一项Meta-分析显示：奥美拉唑(20mg或10mg1次/d)能较安慰剂显著减轻功能性消化不良症状，且对溃疡型和酸反流型效果更加明确，但对动力障碍型可能并无作用。且成功治疗后的患者，治疗结束后3个月生活质量提高。但Wong等对华人的一个大样本、双盲、随机对照研究并不能显示兰索拉唑(30或15mg1次/d)对功能性消化不良患者症状的改善和生活质量的提高优于安慰剂。对于质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂，多数研究表明前者对功能性消化不良的疗效要优于后者。
4 抗幽门螺杆菌(H.pylori)治疗
尽管50%功能性消化不良患者H.pylori阳性，但目前的研究并不能证明H.pylori与功能性消化不良的病因关系。Koelz等做了一项双盲、随机对照试验，181例经1周抗酸治疗筛选试验和2周双盲随机对照抗酸试验，并被证实为抗酸治疗无效的H.pylori阳性功能性消化不良患者随机分成两组，治疗组给予2周的抗H.pylori治疗(奥美拉唑40mg2次/d+克拉霉素1g2次/d)，对照组只给奥美拉唑(20mg2次/d)2周，随访6个月，发现抗H.pylori治疗并不影响功能性消化不良患者总的症状、个别症状和生活质量的改善，也并不优于短期抑酸治疗。另一研究也发现三联抗H.pylori与安慰剂组在12个月的观察中对功能性消化不良患者症状的改善上并无显著性差异。而也有研究显示在12个月的随访中，根除H.pylori能显著改善功能性消化不良患者的症状。多数研究均证实根除H.pylori并不能改善功能性消化不良症状，但根除H.pylori也许可以改善胃粘膜炎症，是否根除H.pylori仍有争议。
5 抗抑郁剂
抗抑郁剂在功能性胃肠病治疗中的作用还存有争议，其主要作用可能在于对胃肠道传入信息的调节上，在常规抑酸剂和(或)促动力药效果不佳时可考虑使用。Tack等的研究显示抗抑郁剂帕罗西丁能显著提高食物引起的胃容受性舒张的体积，这一作用可能与肠神经系统有关。Otaka等的研究显示对于不存在抑郁的功能性消化不良患者，经莫沙比利或法莫替丁治疗4周症状不能缓解，使用阿米替林后症状仍能得到显著改善。
参 考 文 献
[1]Veldhuyzen van Zanten SJ，Jones MJ，Verlinden M，et al. Am JGastroenterol，2001,96：689-696.
[2]Tonini M，De Giorgio R，Spelta V，et al. Dig Liver Dis，2003,35：244-250.
[3]Distrutti E，Fiorucci S，Hauer SK，et al. Aliment Pharmacol T-her，2002,16：613-622.
[4]Mansi C，Borro P，Biagini R，et al.Aliment Pharmacol Ther，2000,14：561-569.
[5]Rodriguez-Stanley S，Zubaidi S，Wolff M，et al. Gastroenterol-ogy，2004,127：331.
[6]Tack J，Caenepeel P，Corsetti M，et al.Gastroenterology，2004,127：1058-1066.
[7]Arts J，Caenepeel P，Verbeke K，et al.Gut，2005,54：455-460.
[8]Lee KJ，Demarchi B，Demedts I，et al.Am J Gastroenterol，2004,99：1765-1773.
[9]Talley NJ，Van Zanten SV，Saez LR，et al.Aliment PharmacolTher，2001,15：525-537.
[10]Read NW，Abitbol JL，Bardhan KD，et al. Gut，1997,41：664-668.
[11]Delgado-Aros S，Chial HJ，Cremonini F，et al. Aliment Phar-macol Ther，2003,18：507-514.
[12]Talley N J，Lauritsen K. Gut，2002,50：36-41.
[13]Wong WM,Wong BC，Metz DC,et al.Gut，2002,51：502-506.
[14]Koelz HR,Arnold R，Stolte M,et al.Gut，2003,52：40-46.
[15]Veldhuyzen van Zanten S，Fedorak RN，Lambert J，et al.Am JGastroenterol，2003,98：1963-1969.
[16]Ruiz Garcia A，Gordillo Lopez FJ，Hermosa Hernan JC，et al.Med Clin (Barc)，2005-26,124：401-405.
[17]Tack J，Broekaert D，Coulie B，et al.Aliment Pharmacol Ther，2003,17：603-608.
[18]Otaka M，Jin M，Odashima M，et al.Aliment Pharmacol Ther，2005,21(Suppl2)：42-46.
[19]Fried M，Feinle C.Gut，2002,51(Suppl I)：54-57.
【关键词】功能性消化不良 药物 治疗
【Abstract】The present functional indigestion of the drug to treat the curative effect of no specificity，individual difference is bigger. Functional indigestion treatment should be taking patients pathophysiological change as the basis，follow the individualized medicine principle. Promote dynamic medicine and acid inhibitors is still the main drug treatment at present experience，mental treatment，lifestyle，dietary habits，etc adjustment also plays an important role.
【Key words】Functional indigestion Drugs Treatment
1 促动力药
1.1 多巴胺受体拮抗剂 根据对腺苷酸环化酶(CA)作用的不同，多巴胺受体可分为D1(包括D1和D5亚型)和D2(包括D2、D3和D4亚型)家族。D1家族对CA起兴奋作用；D2则反之。阻断D2受体的兴奋可以发挥促胃肠动力作用，其机制可能与增加突触前后膜乙酰胆碱的释放或(和)直接通过cAMP-蛋白激酶途径影响胃肠道平滑肌细胞膜上离子通道的状态等有关。多巴胺受体拮抗剂主要有甲氧氯普胺、多潘立酮、左舒必利、伊托必利等。甲氧氯普胺因其锥体外系不良反应，不适合长期使用而限制了其在功能性消化不良治疗中的应用。
1.1.1 多潘立酮 为选择性D2受体拮抗药，能增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，促进胃排空，并能使胃肠壁张力恢复正常。一项Meta分析显示多潘立酮能改善功能性消化不良患者上腹不适、早饱、腹胀等症状，明显优于安慰剂。尽管其治疗功能性消化不良的疗效是肯定的，但个体差异性较大。
1.1.2 左舒必利 不仅能选择性地作用于胃肠粘膜下和肌间神经丛的D2受体，而且具有抗抑郁、镇静及止吐作用。Tonini等对豚鼠的研究发现左舒必利还有中等的5-HT4受体激动作用。Distrutti等用口服左舒必利4周的方法，观察了16例有上腹胀的功能性消化不良患者和8名健康对照者，发现左舒必利能显著改善功能性消化不良患者的症状及降低痛阈，且这些作用只对功能性消化不良患者有效，对健康志愿者并无作用。Mansi等对30例功能性消化不良患者和胃轻瘫患者作了一项双盲交叉对比试验，发现左舒必利(25mg3次/d)与西沙比利在缩短胃排空时间上无显著性差异，但在改善患者日常生活和恶心、呕吐、餐后饱胀等自觉症状方面要优于西沙比利(P<0.01)，这可能与其降低内脏敏感性有关。
1.2 5-HT4受体激动剂 5-HT4可刺激肠壁肌间神经丛内的运动神经元引起降钙素基因相关肽、P物质、乙酰胆碱等的释放，从而促进胃肠蠕动，降低内脏痛阈。5-HT4受体激动剂主要有西沙比利、莫沙比利、替加色罗、Prucalopride等。很多研究(包括一项Meta分析)均支持西沙比利类药物对功能性消化不良(特别是动力障碍型)有效，但个体疗效差异较大。Rodriguez等使用食管气囊扩张的方法作了一项交叉对比研究，显示服用替加色罗(6mg2次/d)能显著提高食管对机械刺激的痛阈。这一作用也许可用于改善功能性消化不良患者进餐后食物机械刺激引起的不适症状。
1.3 胃动素受体激动剂 胃动素是由胃肠道M细胞分泌的一种由22个氨基酸残基组成的多肽，其受体主要分布于胃窦的神经组织内(N型)和十二指肠平滑肌组织内(M型)。胃动素既可直接作用于M型受体促使平滑肌收缩，又可作用于神经元上的N型受体、胆碱能和5-HT3受体，激发乙酰胆碱释放，促使细胞外钙离子内流而使平滑肌收缩，调节胃肠移行性复合运动Ⅲ项(MMCⅢ)收缩。红霉素在分子结构上与胃动素有显著差异，但在电荷分布的空间结构上完全一样，因而具有胃动素的作用，其衍生物如ABT-229、EM574、EM523等具有更强的胃动素受体激动作用，且无抗菌活性。理论上这些药物可以通过促胃肠动力作用而改善功能性消化不良患者的症状，但临床研究并未得出满意的结果。Tack等采用视觉模拟评分法评价疗效，发现ABT-229在缓解上腹不适症状方面反不如安慰剂。Arts等对存在胃排空障碍的功能性消化不良患者的研究也显示红霉素虽能促进胃排空，但并不改善进食后引起的症状。
值得思考的是，除胃动素受体激动剂外，上述促动力药都有一定的影响内脏感觉的作用，尽管有研究表明20%～50%的功能性消化不良患者存在胃排空延迟，但单纯促动力(如胃动素受体激动剂)似乎并不能改善功能性消化不良的症状，降低内脏感觉、协调运动(而非单纯“促”动力)也许起着不可忽视的作用。
2 调整内脏感觉药
2.1 5-HT1B/D受体激动剂 5-HT1B/D受体为突触前G蛋白偶联受体，通过激活CA产生效应。其激动剂的代表主要有舒马曲坦、GR127935、CP93129、SB224289等。舒马曲坦可兴奋外周和中枢的5-HT1B/D受体，促使非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经递质(主要是NO)的释放，而增加食管的敏感性，降低食管的顺应性，并能使胃底、胃窦和幽门平滑肌松弛，改善餐后胃的容受性，抑制餐后胃动力。Lee等对有胃扩张高敏感性功能性消化不良患者作了一项研究，发现舒马曲坦(6mg，皮下注射)能较安慰剂显著提高球囊扩张引起初始感觉和不适感觉的阈值，并能显著改善进食引起的餐后饱胀、恶心和嗳气症状。但皮下注射不适合功能性消化不良的长期治疗。
2.2 5-HT3受体拮抗剂 5-HT3受体存在于肠神经元中，主要通过释放局部的5-HT增加神经介导的运动和分泌，以及引起内脏痛觉刺激。5-HT3受体拮抗剂能减少肠外神经元释放神经信号。抗肠道伤害感觉，发挥“肠道神经调节剂”的作用。
其代表药物包括Alosetron、蒽丹西酮、格尼西酮、dolasetron、cilansetron等。一项安慰剂对照随机试验表明Alosetron(0.5mg2次/d和1.0mg2次/d)能较安慰剂显著改善功能性消化不良患者的早饱、餐后饱胀症状，对上腹痛、上腹胀也有充分的疗效。虽然该药曾因为可引起缺血性结肠炎退出市场销售，但最近又被限制用于常规治疗无效的女性腹泻型肠易激综合征患者。
2.3 κ-阿片受体激动剂 κ-阿片受体是一种由380个氨基酸组成的G蛋白偶联受体家族成员。阿片受体的激活可以抑制躯体和内脏感觉。目前认为κ-阿片受体存在于迷走和非迷走通路中，其激活可以减少细胞钙流，增加伤害性感觉的阈值和降低神经兴奋性。早在1997年，一项多中心、随机临床研究就显示κ-阿片受体激动剂Fedotozine(30mg3次/d)能较安慰剂显著改善功能性消化不良患者的上腹痛(P=0.004)、恶心(P=0.01)、餐后饱胀(P=0.052)等症状。最近的研究发现口服κ-阿片受体激动剂Asimadoline可以不通过影响胃体积而降低健康者的餐后饱胀感。
3 酸抑制剂
功能性消化不良患者是否存在高胃酸分泌状态尚有争议，但酸抑制剂在功能性消化不良的经验性治疗中起着重要的作用。最近有研究显示功能性消化不良患者存在十二指肠对酸的高敏感性，也许可从一个方面解释酸抑制剂的疗效。Talley等的一项Meta-分析显示：奥美拉唑(20mg或10mg1次/d)能较安慰剂显著减轻功能性消化不良症状，且对溃疡型和酸反流型效果更加明确，但对动力障碍型可能并无作用。且成功治疗后的患者，治疗结束后3个月生活质量提高。但Wong等对华人的一个大样本、双盲、随机对照研究并不能显示兰索拉唑(30或15mg1次/d)对功能性消化不良患者症状的改善和生活质量的提高优于安慰剂。对于质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂，多数研究表明前者对功能性消化不良的疗效要优于后者。
4 抗幽门螺杆菌(H.pylori)治疗
尽管50%功能性消化不良患者H.pylori阳性，但目前的研究并不能证明H.pylori与功能性消化不良的病因关系。Koelz等做了一项双盲、随机对照试验，181例经1周抗酸治疗筛选试验和2周双盲随机对照抗酸试验，并被证实为抗酸治疗无效的H.pylori阳性功能性消化不良患者随机分成两组，治疗组给予2周的抗H.pylori治疗(奥美拉唑40mg2次/d+克拉霉素1g2次/d)，对照组只给奥美拉唑(20mg2次/d)2周，随访6个月，发现抗H.pylori治疗并不影响功能性消化不良患者总的症状、个别症状和生活质量的改善，也并不优于短期抑酸治疗。另一研究也发现三联抗H.pylori与安慰剂组在12个月的观察中对功能性消化不良患者症状的改善上并无显著性差异。而也有研究显示在12个月的随访中，根除H.pylori能显著改善功能性消化不良患者的症状。多数研究均证实根除H.pylori并不能改善功能性消化不良症状，但根除H.pylori也许可以改善胃粘膜炎症，是否根除H.pylori仍有争议。
5 抗抑郁剂
抗抑郁剂在功能性胃肠病治疗中的作用还存有争议，其主要作用可能在于对胃肠道传入信息的调节上，在常规抑酸剂和(或)促动力药效果不佳时可考虑使用。Tack等的研究显示抗抑郁剂帕罗西丁能显著提高食物引起的胃容受性舒张的体积，这一作用可能与肠神经系统有关。Otaka等的研究显示对于不存在抑郁的功能性消化不良患者，经莫沙比利或法莫替丁治疗4周症状不能缓解，使用阿米替林后症状仍能得到显著改善。
参 考 文 献
[1]Veldhuyzen van Zanten SJ，Jones MJ，Verlinden M，et al. Am JGastroenterol，2001,96：689-696.
[2]Tonini M，De Giorgio R，Spelta V，et al. Dig Liver Dis，2003,35：244-250.
[3]Distrutti E，Fiorucci S，Hauer SK，et al. Aliment Pharmacol T-her，2002,16：613-622.
[4]Mansi C，Borro P，Biagini R，et al.Aliment Pharmacol Ther，2000,14：561-569.
[5]Rodriguez-Stanley S，Zubaidi S，Wolff M，et al. Gastroenterol-ogy，2004,127：331.
[6]Tack J，Caenepeel P，Corsetti M，et al.Gastroenterology，2004,127：1058-1066.
[7]Arts J，Caenepeel P，Verbeke K，et al.Gut，2005,54：455-460.
[8]Lee KJ，Demarchi B，Demedts I，et al.Am J Gastroenterol，2004,99：1765-1773.
[9]Talley NJ，Van Zanten SV，Saez LR，et al.Aliment PharmacolTher，2001,15：525-537.
[10]Read NW，Abitbol JL，Bardhan KD，et al. Gut，1997,41：664-668.
[11]Delgado-Aros S，Chial HJ，Cremonini F，et al. Aliment Phar-macol Ther，2003,18：507-514.
[12]Talley N J，Lauritsen K. Gut，2002,50：36-41.
[13]Wong WM,Wong BC，Metz DC,et al.Gut，2002,51：502-506.
[14]Koelz HR,Arnold R，Stolte M,et al.Gut，2003,52：40-46.
[15]Veldhuyzen van Zanten S，Fedorak RN，Lambert J，et al.Am JGastroenterol，2003,98：1963-1969.
[16]Ruiz Garcia A，Gordillo Lopez FJ，Hermosa Hernan JC，et al.Med Clin (Barc)，2005-26,124：401-405.
[17]Tack J，Broekaert D，Coulie B，et al.Aliment Pharmacol Ther，2003,17：603-608.
[18]Otaka M，Jin M，Odashima M，et al.Aliment Pharmacol Ther，2005,21(Suppl2)：42-46.
[19]Fried M，Feinle C.Gut，2002,51(Suppl I)：54-57.