阿司匹林胃漂浮微球的制备
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李晓芳 洪慧 何琳1由 分享
【关键词】 胃漂浮微球
摘要:目的 制备阿司匹林胃内滞留漂浮微球。方法 以乙基纤维素为载体材料，采用乳化―溶剂扩散技术制备阿司匹林微球，通过正交试验优选制备工艺，并对微球的体外漂浮性能，包封率，载药量，释放度等理化性能进行考察。结果 该法所制微球形态圆整，大小较均匀，粒径范围45~200 μm，载药量为32%，包封率为20.5%，体外12 h漂浮率为37.6%。结论 本微球制备工艺较简单，重现性好。体外呈现较好的漂浮性能与缓释特性。
关键词:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化―溶剂扩散法; 乙基纤维素
Abstract: Objective To develop a floating oral delivery system of aspirin in hollow microspheres.Methods The aspirin microspheres were prepared by emulsionsolvent diffusion technique using ethyl cellulose as carrier polymer. The technology was optimized by orthogonal test. The physicochemical properties of microspheres such as buoyancy,drug loading,encapsulation efficiency and in vitro drug release were investigated. Results The prepared microspheres were spherical with a size distribution range between 45 and 200 μm. The drug loading capacity and encapsulation efficiency was found to be 32% and 20.5%,respectively. The floating rate after 12 hours was 37.6%. Conclusion He preparation technique of floating aspirin microspheres is simple and reproducible. The enhanced buoyancy and sustained in vitro release properties of the microspheres make them a potential candidate for floating drug dosage systems.
Key words:aspirin; floating oral microspheres; emulsionsolvent diffusion; ethyl cellulose
阿司匹林是具有百年历史的传统药物，近年来在临床研究中不断发现其新用途，小剂量（75~160 mg/d）的阿司匹林具有较好的抗血栓作用，临床表现为防治心肌梗死和缺血性脑血管疾病［1］。阿司匹林为弱酸性药物，在胃及小肠上段易吸收，但对胃肠道黏膜刺激性较大，长期服用易诱发胃肠道溃疡。本实验以阿司匹林为模型药物研制多单元型胃内滞留漂浮型给药系统(HBS)，采用乳化-溶剂扩散法制得阿司匹林乙基纤维素胃漂浮型微球。药物分散于微球内，可避免HBS漂浮制剂在胃排空中的“全或无”效应和胃肠道转运个体差异的缺点［23］,减少对胃黏膜的刺激性，延长药物在胃内的滞留时间，达到减少给药次数，提高病人顺应性与疗效，降低毒副作用的目的。
1 仪器与试药
JJ―1型定时电动搅拌机（江苏省金坛正基仪器有限公司）；UV―7501 紫外分光光度计（无锡科达仪器厂）；ZPD6―B型溶出仪（上海黄海药检仪器厂）。阿司匹林对照品（中国药品生物制品检定所）；乙基纤维素（广东达濠精细化学品公司）；聚乙烯醇（PVA―124，广东汕头市西陇化工厂）；其余试剂均为分析纯。
2 实验方法与结果
2.1 阿司匹林微球的制备［4］
称取乙基纤维素适量溶解在10 mL二氯甲烷乙醇（体积比1∶1）的混合溶剂中，将阿司匹林溶解在其中制得有机相。另取一定量的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol,PVA）溶于50 mL的水中，将有机相加入水相，在一定速度下搅拌1 h。制得的微球抽滤，水洗，40 ℃干燥即得。
2.2 正交试验设计优化制备工艺
根据预试验结果，对转速、投料比、乙基纤维素的浓度、PVA浓度4个因素进行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的综合值为考察指标，采用L9（34）正交表设计正交试验优化制备工艺，见表1。试验结果见表2，方差分析见表3。由正交试验与方差分析结果可知，4个因素对微球的形成及理化性质影响顺序为A>C>D>B，其中因素A，C的影响较为显著。最佳工艺为A3B1C2D2，即转速为900 r/min，EC质量浓度为3%(ρ)，EC与药物质量比为1∶2，PVA质量浓度为0.75%(ρ)。表1 L9（34）试验因素水平表（略）表2 正交试验结果分析（略）
2.3 微球的得率测定
干燥后的阿司匹林微球过24目筛后称重，与药物和载体的投料总量相比，计算微球的得率。
2.4 微球的漂浮率测定
称100 mg微球，分散于300 mL,0.1 mol/L的盐酸溶液表面，室温放置4 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，称重，计算漂浮率。表3 方差分析表（略）
2.5 微球载药量与包封率测定
2.5.1 测定波长的选择
称取阿司匹林对照品适量，加乙醇溶解，使成1 mg/mL，再用0.1 mol/L 氢氧化钠溶液制成20 μg/mL溶液。照分光光度法在200~400 nm波长范围内扫描［5］。结果显示本品在296 nm处有最大吸收，选择296 nm为测定波长。按制备处方比例同法配制乙基纤维素溶液并扫描，结果表明在296 nm处几无吸收，载体材料不干扰阿司匹林含量测定。
2.5.2 方法稳定性考察
将阿司匹林贮备液用0.1 mol/L NaOH稀释成20 μg/mL溶液，放置15 min后分别于0、2、4、6、8 h测定吸收度，结果吸收度在8 h基本无变化，显示供试品在8 h内稳定。
2.5.3 线性关系考察
精密取阿司匹林对照品10.0 mg，加乙醇溶解，制成1 mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 mL，分别置于25 mL容量瓶，用0.1 mol/L NaOH溶液稀释至刻度，以0.1 mol/L NaOH为空白，在296 nm波长处测定吸收度，经线性回归，得回归方程：A= 0.01872ρ+0.00573,r=09997。结果表明阿司匹林在10~60 μg/mL 浓度范围内，吸收度与浓度呈良好的线性关系。
2.5.4 回收率试验
精密称取阿司匹林对照品10、15、20 mg，分别置于10 mL容量瓶中，按处方比例加入乙基纤维素和PVA适量 ，加乙醇溶解并稀释至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，用0.1 mol/L NaOH溶液稀释至刻度，放置15 min，微孔滤膜过滤，在296 nm处测定吸收度,计算回收率，结果平均回收率为101.4%。
2.5.5 微球载药量与包封率的测定
精密称取阿司匹林对照品15 mg至10 mL的容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀释至刻度，放置15 min,在296 nm处测吸收度。精密称取自制阿司匹林微球约50 mg至10 mL容量瓶中，用乙醇稀释至刻度制成质量浓度为5 mg/mL的溶液。取0.5 mL至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀释至刻度，放置15 min，微孔滤膜过滤，在296 nm处测吸收度。按下式计算阿司匹林在微球中的含量及包封率。
2.6 阿司匹林胃漂浮微球的理化性能考察
按正交试验筛选的较佳工艺制备3批阿司匹林胃漂浮微球，样品平均得率为42% ，平均载药量为32%，包封率为20.5%。
2.6.1 微球形态及粒径分布
在光学显微镜下观察微球形态，呈光滑球状物，外观圆整，大小较均匀，无黏连现象。显微镜法测定200个微球直径，结果表明微球粒径大部分分布在45~200 μm范围内，平均粒径为70 μm。见图1。
2.6.2 微球的漂浮性能考察［6］
称取微球适量，分散于0.1 mol/L的盐酸溶液表面（37±1 ℃，250 mL），以100 r/min搅拌12 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥后称重，计算漂浮率。结果微球体外12 h漂浮率为37.6%。 2.6.3 微球体外释药试验
按《中国药典》2000版溶出度测定小杯法［7］进行阿司匹林胃漂浮微球释放度测定，以0.1 mol/L盐酸溶液（37±1 ℃，250 mL）为释放介质，称取微球适量（相当于阿司匹林40 mg）撒布于溶出杯内，以100 r/min搅拌,分别在1、2、4、6、8、10、12 h取样5 mL（同时向溶出杯中补加同温度0.1 mol/L盐酸5 mL）,微孔滤膜滤过，精密吸取滤液2 mL，加0.1 mol/L NaOH溶液稀释至10 mL，在296 nm处测吸收度，计算累积释放百分率，结果见图2。
3 讨 论
3.1 阿司匹林胃漂浮微球形成机理及影响因素
试验采用乳化―溶剂扩散技术制备阿司匹林中空微球，将药物与载体材料（EC）溶于乙醇-二氯甲烷形成有机相，搅拌下加至水相中，乳化分散形成O/W乳滴；由于乙醇迅速扩散进入水相，导致EC溶解度降低而与药物共同析出形成微球，形成的固化膜壳包裹二氯甲烷形成气腔。搅拌过程中二氯甲烷不断挥发，微球内部压力降低，水分进入充满空腔。微球干燥后水分蒸发，最终形成中空微球，而能在液面漂浮［4］。PVA作为乳化剂，吸附于乳滴表面形成乳化膜，阻止乳滴的合并，增加体系稳定性。二氯甲烷挥发的速度将直接影响微球的形态及理化性能。挥发太慢，微球易形成表面多孔结构，难以形成固化膜壳；挥发速度过快，微球表面呈现大块凹陷，难以形成中空结构，均影响其漂浮性能［8］。试验表明搅拌速度、药物与载体投料比、稳定剂等均能影响微球的成型与质量。搅拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒径较大，易发生碰撞、黏连；搅拌速度过快，将影响二氯甲烷挥发的速度而影响微球质量。药物投入比例高，形成的微球载药量增加,但微球表面粗糙，药物多在微球表面沉淀结晶，不易形成均匀膜壳，微球易被介质渗透，漂浮性差。
3.2 药物的性质与微球包封性能
采用乳化―溶剂扩散技术制备微球，药物的溶解度以及在有机相和水之间的分配系数将影响微球的载药量和包封率［8］。阿司匹林在水中溶解度为3 mg/mL,在二氯甲烷和水之间的分配系数较小，制备微球的过程中多数的药物将逐渐扩散进入水相而使制得的微球包封率较低。选用脂溶性大的药物制备微球将会获得较高的载药量和包封率。
3.2 阿司匹林的含量测定
试验建立紫外分光光度法测定微球中阿司匹林的含量。本法通过碱水解后测定水杨酸，求算阿司匹林的含量，方法简便且排除原料中水杨酸的干扰。
3.3 阿司匹林微球体外释药行为
微球在0.1 mol/L盐酸介质中的释药试验表明，乙基纤维素作为载体材料，呈现较好的缓释效果。可能由于药物较多沉积于微球表面，所以初始释放度较高。经过8 h后，药物释放度增加缓慢。这可能由于阿司匹林为一弱酸性药物，在0.1 mol/L的盐酸介质中离子化程度低，溶解度小而导致释药不完全。
4 结 语
以乙基纤维素为载体材料，采用乳化―溶剂扩散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，制备工艺较简单，重现性好。微球形态圆整，大小较均匀，在0.1 mol/L的盐酸介质呈现较好的漂浮性能与缓释特性。
参考文献:
［1］田路一.阿司匹林的现代药理与临床 ［J］. 天津药学 ，2001,13(增刊）：13.
［2］KAMEL AHEl,SOKAR M S,GAMAL SSAl,et al. Preparation and evaluation of Ketoprofer floating oral delivery systems［J］. International Journal of Pharmaceutics，2001，220：13.
［3］JOSEPH N J,LAKSHMI S,JAYAKRISHNAN A. A floatingtype oral dosage form for piroxicam based on hollow polycarbonates microspheres: in vitro and in vivo evaluation in rabbits［J］. Journal of Controlled Release，2002，79：71.
［4］KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al. Hollow microspheres for Use as a Floating Controlled Drug Delivery System in the Stomach［J］. J Pharm Sci，1992，81：135.
［5］邵珠民,吕冬梅.紫外分光光度法测定阿司匹林搽剂的含量［J］. 中国药师,2003，6（2）：92.
［6］KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al,Preparation of multiple unit hollow microspheres with acrylic resin containing tranilast and their drug release characteristics (in vitro) and floating behavior (in vivo) ［J］. J Controlled Release,1991，16：279.
［7］国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部［S］.北京：化学工业出版社，2000：附录75.
［8］YASUNORI S,YOSHIAKI K,HIROFUMI T,et al. Physicochemical properties to determine the buoyancy of hollow microspheres prepared by the emulsion solvent diffusion method［J］. Eur J Pharm Biopharm,2003,55:297.
摘要:目的 制备阿司匹林胃内滞留漂浮微球。方法 以乙基纤维素为载体材料，采用乳化―溶剂扩散技术制备阿司匹林微球，通过正交试验优选制备工艺，并对微球的体外漂浮性能，包封率，载药量，释放度等理化性能进行考察。结果 该法所制微球形态圆整，大小较均匀，粒径范围45~200 μm，载药量为32%，包封率为20.5%，体外12 h漂浮率为37.6%。结论 本微球制备工艺较简单，重现性好。体外呈现较好的漂浮性能与缓释特性。
关键词:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化―溶剂扩散法; 乙基纤维素
Abstract: Objective To develop a floating oral delivery system of aspirin in hollow microspheres.Methods The aspirin microspheres were prepared by emulsionsolvent diffusion technique using ethyl cellulose as carrier polymer. The technology was optimized by orthogonal test. The physicochemical properties of microspheres such as buoyancy,drug loading,encapsulation efficiency and in vitro drug release were investigated. Results The prepared microspheres were spherical with a size distribution range between 45 and 200 μm. The drug loading capacity and encapsulation efficiency was found to be 32% and 20.5%,respectively. The floating rate after 12 hours was 37.6%. Conclusion He preparation technique of floating aspirin microspheres is simple and reproducible. The enhanced buoyancy and sustained in vitro release properties of the microspheres make them a potential candidate for floating drug dosage systems.
Key words:aspirin; floating oral microspheres; emulsionsolvent diffusion; ethyl cellulose
阿司匹林是具有百年历史的传统药物，近年来在临床研究中不断发现其新用途，小剂量（75~160 mg/d）的阿司匹林具有较好的抗血栓作用，临床表现为防治心肌梗死和缺血性脑血管疾病［1］。阿司匹林为弱酸性药物，在胃及小肠上段易吸收，但对胃肠道黏膜刺激性较大，长期服用易诱发胃肠道溃疡。本实验以阿司匹林为模型药物研制多单元型胃内滞留漂浮型给药系统(HBS)，采用乳化-溶剂扩散法制得阿司匹林乙基纤维素胃漂浮型微球。药物分散于微球内，可避免HBS漂浮制剂在胃排空中的“全或无”效应和胃肠道转运个体差异的缺点［23］,减少对胃黏膜的刺激性，延长药物在胃内的滞留时间，达到减少给药次数，提高病人顺应性与疗效，降低毒副作用的目的。
1 仪器与试药
JJ―1型定时电动搅拌机（江苏省金坛正基仪器有限公司）；UV―7501 紫外分光光度计（无锡科达仪器厂）；ZPD6―B型溶出仪（上海黄海药检仪器厂）。阿司匹林对照品（中国药品生物制品检定所）；乙基纤维素（广东达濠精细化学品公司）；聚乙烯醇（PVA―124，广东汕头市西陇化工厂）；其余试剂均为分析纯。
2 实验方法与结果
2.1 阿司匹林微球的制备［4］
称取乙基纤维素适量溶解在10 mL二氯甲烷乙醇（体积比1∶1）的混合溶剂中，将阿司匹林溶解在其中制得有机相。另取一定量的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol,PVA）溶于50 mL的水中，将有机相加入水相，在一定速度下搅拌1 h。制得的微球抽滤，水洗，40 ℃干燥即得。
2.2 正交试验设计优化制备工艺
根据预试验结果，对转速、投料比、乙基纤维素的浓度、PVA浓度4个因素进行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的综合值为考察指标，采用L9（34）正交表设计正交试验优化制备工艺，见表1。试验结果见表2，方差分析见表3。由正交试验与方差分析结果可知，4个因素对微球的形成及理化性质影响顺序为A>C>D>B，其中因素A，C的影响较为显著。最佳工艺为A3B1C2D2，即转速为900 r/min，EC质量浓度为3%(ρ)，EC与药物质量比为1∶2，PVA质量浓度为0.75%(ρ)。表1 L9（34）试验因素水平表（略）表2 正交试验结果分析（略）
2.3 微球的得率测定
干燥后的阿司匹林微球过24目筛后称重，与药物和载体的投料总量相比，计算微球的得率。
2.4 微球的漂浮率测定
称100 mg微球，分散于300 mL,0.1 mol/L的盐酸溶液表面，室温放置4 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，称重，计算漂浮率。表3 方差分析表（略）
2.5 微球载药量与包封率测定
2.5.1 测定波长的选择
称取阿司匹林对照品适量，加乙醇溶解，使成1 mg/mL，再用0.1 mol/L 氢氧化钠溶液制成20 μg/mL溶液。照分光光度法在200~400 nm波长范围内扫描［5］。结果显示本品在296 nm处有最大吸收，选择296 nm为测定波长。按制备处方比例同法配制乙基纤维素溶液并扫描，结果表明在296 nm处几无吸收，载体材料不干扰阿司匹林含量测定。
2.5.2 方法稳定性考察
将阿司匹林贮备液用0.1 mol/L NaOH稀释成20 μg/mL溶液，放置15 min后分别于0、2、4、6、8 h测定吸收度，结果吸收度在8 h基本无变化，显示供试品在8 h内稳定。
2.5.3 线性关系考察
精密取阿司匹林对照品10.0 mg，加乙醇溶解，制成1 mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 mL，分别置于25 mL容量瓶，用0.1 mol/L NaOH溶液稀释至刻度，以0.1 mol/L NaOH为空白，在296 nm波长处测定吸收度，经线性回归，得回归方程：A= 0.01872ρ+0.00573,r=09997。结果表明阿司匹林在10~60 μg/mL 浓度范围内，吸收度与浓度呈良好的线性关系。
2.5.4 回收率试验
精密称取阿司匹林对照品10、15、20 mg，分别置于10 mL容量瓶中，按处方比例加入乙基纤维素和PVA适量 ，加乙醇溶解并稀释至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，用0.1 mol/L NaOH溶液稀释至刻度，放置15 min，微孔滤膜过滤，在296 nm处测定吸收度,计算回收率，结果平均回收率为101.4%。
2.5.5 微球载药量与包封率的测定
精密称取阿司匹林对照品15 mg至10 mL的容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀释至刻度，放置15 min,在296 nm处测吸收度。精密称取自制阿司匹林微球约50 mg至10 mL容量瓶中，用乙醇稀释至刻度制成质量浓度为5 mg/mL的溶液。取0.5 mL至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀释至刻度，放置15 min，微孔滤膜过滤，在296 nm处测吸收度。按下式计算阿司匹林在微球中的含量及包封率。
2.6 阿司匹林胃漂浮微球的理化性能考察
按正交试验筛选的较佳工艺制备3批阿司匹林胃漂浮微球，样品平均得率为42% ，平均载药量为32%，包封率为20.5%。
2.6.1 微球形态及粒径分布
在光学显微镜下观察微球形态，呈光滑球状物，外观圆整，大小较均匀，无黏连现象。显微镜法测定200个微球直径，结果表明微球粒径大部分分布在45~200 μm范围内，平均粒径为70 μm。见图1。
2.6.2 微球的漂浮性能考察［6］
称取微球适量，分散于0.1 mol/L的盐酸溶液表面（37±1 ℃，250 mL），以100 r/min搅拌12 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥后称重，计算漂浮率。结果微球体外12 h漂浮率为37.6%。 2.6.3 微球体外释药试验
按《中国药典》2000版溶出度测定小杯法［7］进行阿司匹林胃漂浮微球释放度测定，以0.1 mol/L盐酸溶液（37±1 ℃，250 mL）为释放介质，称取微球适量（相当于阿司匹林40 mg）撒布于溶出杯内，以100 r/min搅拌,分别在1、2、4、6、8、10、12 h取样5 mL（同时向溶出杯中补加同温度0.1 mol/L盐酸5 mL）,微孔滤膜滤过，精密吸取滤液2 mL，加0.1 mol/L NaOH溶液稀释至10 mL，在296 nm处测吸收度，计算累积释放百分率，结果见图2。
3 讨 论
3.1 阿司匹林胃漂浮微球形成机理及影响因素
试验采用乳化―溶剂扩散技术制备阿司匹林中空微球，将药物与载体材料（EC）溶于乙醇-二氯甲烷形成有机相，搅拌下加至水相中，乳化分散形成O/W乳滴；由于乙醇迅速扩散进入水相，导致EC溶解度降低而与药物共同析出形成微球，形成的固化膜壳包裹二氯甲烷形成气腔。搅拌过程中二氯甲烷不断挥发，微球内部压力降低，水分进入充满空腔。微球干燥后水分蒸发，最终形成中空微球，而能在液面漂浮［4］。PVA作为乳化剂，吸附于乳滴表面形成乳化膜，阻止乳滴的合并，增加体系稳定性。二氯甲烷挥发的速度将直接影响微球的形态及理化性能。挥发太慢，微球易形成表面多孔结构，难以形成固化膜壳；挥发速度过快，微球表面呈现大块凹陷，难以形成中空结构，均影响其漂浮性能［8］。试验表明搅拌速度、药物与载体投料比、稳定剂等均能影响微球的成型与质量。搅拌速度慢，乳滴分散度小，微球粒径较大，易发生碰撞、黏连；搅拌速度过快，将影响二氯甲烷挥发的速度而影响微球质量。药物投入比例高，形成的微球载药量增加,但微球表面粗糙，药物多在微球表面沉淀结晶，不易形成均匀膜壳，微球易被介质渗透，漂浮性差。
3.2 药物的性质与微球包封性能
采用乳化―溶剂扩散技术制备微球，药物的溶解度以及在有机相和水之间的分配系数将影响微球的载药量和包封率［8］。阿司匹林在水中溶解度为3 mg/mL,在二氯甲烷和水之间的分配系数较小，制备微球的过程中多数的药物将逐渐扩散进入水相而使制得的微球包封率较低。选用脂溶性大的药物制备微球将会获得较高的载药量和包封率。
3.2 阿司匹林的含量测定
试验建立紫外分光光度法测定微球中阿司匹林的含量。本法通过碱水解后测定水杨酸，求算阿司匹林的含量，方法简便且排除原料中水杨酸的干扰。
3.3 阿司匹林微球体外释药行为
微球在0.1 mol/L盐酸介质中的释药试验表明，乙基纤维素作为载体材料，呈现较好的缓释效果。可能由于药物较多沉积于微球表面，所以初始释放度较高。经过8 h后，药物释放度增加缓慢。这可能由于阿司匹林为一弱酸性药物，在0.1 mol/L的盐酸介质中离子化程度低，溶解度小而导致释药不完全。
4 结 语
以乙基纤维素为载体材料，采用乳化―溶剂扩散法制得阿司匹林胃漂浮型微球，制备工艺较简单，重现性好。微球形态圆整，大小较均匀，在0.1 mol/L的盐酸介质呈现较好的漂浮性能与缓释特性。
参考文献:
［1］田路一.阿司匹林的现代药理与临床 ［J］. 天津药学 ，2001,13(增刊）：13.
［2］KAMEL AHEl,SOKAR M S,GAMAL SSAl,et al. Preparation and evaluation of Ketoprofer floating oral delivery systems［J］. International Journal of Pharmaceutics，2001，220：13.
［3］JOSEPH N J,LAKSHMI S,JAYAKRISHNAN A. A floatingtype oral dosage form for piroxicam based on hollow polycarbonates microspheres: in vitro and in vivo evaluation in rabbits［J］. Journal of Controlled Release，2002，79：71.
［4］KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al. Hollow microspheres for Use as a Floating Controlled Drug Delivery System in the Stomach［J］. J Pharm Sci，1992，81：135.
［5］邵珠民,吕冬梅.紫外分光光度法测定阿司匹林搽剂的含量［J］. 中国药师,2003，6（2）：92.
［6］KAWASHIM Y,NIWA T,TAKWUCHI H,et al,Preparation of multiple unit hollow microspheres with acrylic resin containing tranilast and their drug release characteristics (in vitro) and floating behavior (in vivo) ［J］. J Controlled Release,1991，16：279.
［7］国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部［S］.北京：化学工业出版社，2000：附录75.
［8］YASUNORI S,YOSHIAKI K,HIROFUMI T,et al. Physicochemical properties to determine the buoyancy of hollow microspheres prepared by the emulsion solvent diffusion method［J］. Eur J Pharm Biopharm,2003,55:297.